探索了绕过PARP抑制剂的途径


芝加哥-周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂可以延长转移性乳腺癌患者的生存期,但最终会遇到对该药物产生耐药性的癌症,但研究发现了几种可能的候选药物,并可能成为未来药物的靶点。美国临床肿瘤学会第55届年会上,研究人员提出了这一建议。

为首的一群研究人员Pedram哈,医学博士,博士,医学肿瘤学家纪念斯隆-凯特林癌症中心,纽约,确定FAT1基因功能丧失的存在改变对于转移性乳腺癌的女性与快速抵抗CDK4/6抑制剂和进展。

在一项研究中,FAT1改变的女性无进展生存期为2个月,而肿瘤为野生型FAT1的女性无进展生存期为10.1个月,Razavi在他的口头报告中说。

他指出FAT1缺失通过上调CDK6 (ribociclib和palbociclib等药物的靶标之一)来促进耐药性。CDK6过表达是对药物产生耐药性的必要条件。CDK6上调信号是通过FAT1调控的Hippo通路介导的。

Razavi还指出,RB1基因和PTEN的改变是促进对CDK4/6抑制剂耐药的额外途径。

阿拉巴马大学伯明翰分校放射肿瘤学教授、医学博士、基因研究员Eddy Yang在评论这项工作时说BreakingMed,“Hippo途径是一种发育途径,在癌症中,这些途径被打开促进致癌。研究人员认为,在接受CDK4/6抑制剂治疗的患者中,这些发育途径似乎被打开了。FAT1功能的丧失可能是在转移性乳腺癌中激活该途径的触发器之一。”

然而,杨说,仍然需要研究来确定FAT1的改变是否可以被药物靶向而不会在体内造成附带损害。

其他研究人员报告说,P53基因、FGFR1突变、PIK3CA基因和其他基因的突变似乎与CDK4/6抑制剂的耐药性的形成有关。

杨说,对抗这些突变的药物的开发必须在药物开发过程中进行。他说,攻击一个受基因改变影响的基因过程可能会对身体产生有害影响。

披露:

拉扎维披露了与诺华、GRAIL、Illumina的相关关系。

Yang透露了与Strata Oncology、Clovis Oncology和Lilly的相关关系。

来源:

“ER+转移性乳腺癌的分子谱分析揭示了基因改变与获得性CDK4/6抑制剂耐药性的关联,”ASCO2019;摘要1009年。

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