探索绕过PARP抑制剂的途径


芝加哥-周期素依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂在转移性乳腺癌中延长生存期,最终会遇到对该药物产生耐药性的癌症,但研究已经发现了几个可能起作用的候选药物,并可能成为未来药物的靶点。研究人员在第55届美国临床肿瘤学会年会上提出。

为首的一群研究人员Pedram哈,医学博士,博士,医学肿瘤学家纪念斯隆-凯特林癌症中心,纽约,确定FAT1基因功能丧失的存在改变对于转移性乳腺癌的女性与快速抵抗CDK4/6抑制剂和进展。

Razavi在他的口头报告中说,在一项研究中,患有FAT1改变的女性的无进展生存期为2个月,而患有野生型FAT1肿瘤的女性的无进展生存期为10.1个月。

他指出,FAT1缺失通过上调CDK6(核昔利布和帕昔利布等药物的靶点之一)来促进耐药。CDK6过表达是耐药所必需的。CDK6上调信号通过Hippo通路介导,Hippo通路受FAT1调控。

Razavi还指出,RB1基因和PTEN的改变是促进对CDK4/6抑制剂抗性的额外途径。

在评论这项工作时,阿拉巴马大学伯明翰分校放射肿瘤学教授、遗传学研究员艾迪·杨(Eddy Yang)医学博士告诉记者BreakingMed,“河马途径是一种发育途径,在癌症中,这些途径会促进癌变。研究人员认为,在接受CDK4/6抑制剂治疗的患者中,这些发育途径似乎被打开了。在转移性乳腺癌中,FAT1功能的丧失可能是激活这一途径的触发器之一。”

然而,杨教授说,还需要进行研究,以确定药物是否可以靶向FAT1改变,而不会在体内造成附带损害。

其他研究人员报告说,P53基因、FGFR1突变、PIK3CA基因和其他基因的突变似乎参与了对CDK4/6抑制剂的耐药性的发展。杨说,对抗这些突变的药物的开发必须在药物开发过程中得到解决。他说,攻击一个受基因改变影响的遗传过程可能会对身体产生有害影响。

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披露:

Razavi披露了与诺华、GRAIL、Illumina的相关关系。

Yang透露了与Strata Oncology、Clovis Oncology和Lilly的相关关系。

来源:

Razavi P, et al .“ER+转移性乳腺癌的分子谱揭示基因组改变与获得性CDK4/6抑制剂耐药的关联”ASCO2019;摘要1009年。

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