辅助治疗奥西替尼对全切除的IB期、II期或IIIA期egfr突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者有统计学意义和临床意义ADAURA第三阶段试验,在虚拟的ASCO年会于2020年5月29日至31日举行[1]。医师周刊采访了该研究的主要研究者和ASCO的主持人,Roy Herbst教授(耶鲁大学癌症中心,美国),以获得一些额外的信息。

试验结果发现,对于伴有EGFR突变的b - iiia期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,奥西替尼(Tagrisso)辅助治疗可降低近80%的疾病复发或死亡风险。

奥西替尼是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,已证实作为转移性非小细胞肺癌的一线药物有效表皮生长因子受体-突变,发表在新英格兰医学杂志[2]。ADAURA的3期临床试验试图评估这种药物在转移性疾病的早期阶段是否也有效表皮生长因子受体突变,即作为手术完全切除后的辅助治疗IB、II或IIIA期疾病。

简单地说,口服奥西替尼(80mg,每日一次)与安慰剂进行比较,治疗时间长达3年或直至疾病复发;暴露的中位持续时间为22.3个月(范围0-43)。主要终点是无病生存期(DFS),关键的次要终点是总生存期(OS)。

由于研究的有效性,在一个独立数据监测委员会的建议下,该研究在早期是无盲的。在非盲时,随机的患者(n=682)被随访至少1年。对于II-III期患者的主要终点,早期分离的DFS曲线显示,奥西替尼组的疾病复发风险降低了83% (HR 0.17;95%可信区间0.12 - -0.23;P < 0.0001)。在总体人群中增加早期IB患者并没有改变这一趋势(HR 0.21;95%可信区间0.16 - -0.28;P<0.0001),表明奥西替尼对早期患者也有好处。奥西替尼耐受性良好。总的来说,在2年内,90%的患者无病,而安慰剂组为44%,这是一个令人难以置信的结果。

ADAURA的主要结论是辅助治疗奥西替尼为IB/II/IIIA期患者提供了一种高效、改变实践的治疗方法表皮生长因子受体-肿瘤完全切除后突变型NSCLC。

《医师周刊》询问了ADAURA高级研究员Roy Herbst, MD, PhD一些额外信息:

那么总体存活率呢,你能从ADAURA那里得到数据吗?

“当然,整体生存是至关重要的。然而,我认为这里的PFS测量是非常强大的,没有人讨论到患者在癌症复发前仍然受益。等待生存数据还需要几年时间。我想我们还是可以根据目前的临床证据立案的。患者无论如何都可以使用奥西替尼,当他们的控制臂失败时;我们会确保研究为他们提供这些。如果控制组的患者最终改用奥西替尼,他们的OS数据可能很难获得。但他们都接受了至少一年的试验,为什么会有人换呢?他们做过手术,做过真正的化疗,那是在24周的时候,现在他们在登记后72周左右。他们会在没有可测量的疾病的情况下转而使用奥西替尼吗? I think if I were in that position I’d wait, and just be followed. And whether or not we should continue giving them a placebo every day or not -we’re still discussing that with regulatory- we will still follow the trial for survival. Sure, there will be some crossover that could pull the survival curves a little closer together, but I would predict we’ll still see a survival benefit. Even in the absence of that, it’s such a high magnitude of disease-free survival benefit, I think it will change practice.”

说到练习的改变,我们会开始为表皮生长因子受体每个早期疾病患者都有突变吗?

“对于每一种非鳞状肺癌,你都可以在某种程度上进行测序。是的,我想是顺序表皮生长因子受体早期疾病患者可能有用,但我们应该从亚洲开始,那里表皮生长因子受体突变约占30%。这种做法在美国流行起来可能要慢一些表皮生长因子受体突变只有10-15%。我希望在初步病理的时候,我们很快就能得到免疫图谱,包括PD-L1的表达,以及一些数据表皮生长因子受体状态,你甚至可以证明范例可能包括其他一些有针对性的改变,比如见过,碱性,或。”

你预期会出现抗药性吗?

“无论是预先存在的还是后天获得的,我们知道有这些休眠的持久细胞,它们具有抵抗性。我们还知道,通过治疗,将出现耐药人群。是的,我预计我们会看到耐药性的发展,当患者使用奥西替尼失败时,不管是早还是晚。因为奥西替尼有选择性地以激活为目标表皮生长因子受体突变,以及t790m耐药突变,通过与突变体EGFR中atp结合位点的C797残基形成共价键,我们需要对患者进行筛选表皮生长因子受体C797X / S的改变。如果C797发生突变,我们有其他的试验和组合来治疗这些患者。我不会避免使用奥西替尼,因为我担心耐药性的发展;我们希望,由于我们处于早期阶段,所以会有更少的细胞产生耐药性,从而减少异质性。”

那么在曲线尾部的病人呢?

“为什么有些病人的反应比其他人好?”每次有人得到一个药代动力学时间点,或者每次他们来进行12周或24周的检查时,我们收集血液,以便分析细胞游离DNA。因此,我们可以通过液体活组织检查来了解是否存在其他突变。此外,我们应该能够从这些样本中了解耐药性可能发展得有多快。什么触发了这个变化,什么时候发生的?我想我们会开始学习抗性是如何产生的。从这项试验以及后续的纵向研究中,我们也可以获得很多科学知识。”

下一个步骤吗?

“接下来,我们将在试验结束后做一些科学方面的工作,同时继续保持试验的运行和进展。为了扩大这一知识基础,LAURA试验将在局部晚期不能切除的IIIA-3B期放化疗后观察奥西替尼,而FLAURA2试验将在转移性背景下与化疗结合。此外,将会有neo-ADAURA审判,这是要看osimertinib任何治疗之前,患者甚至手术之前,将提供良好的数据响应率与进展,或无病生存,因为你从完整的肿瘤。你可以想象一个试验,你切除整个肿瘤,以确定它是否对特定的药物有抗药性,这样你就知道下一步该怎么做。在某些情况下,你甚至可以考虑把它和化疗结合起来。目前,我们可以满意地看到,ADAURA的试验结果让另外30%的肺癌患者获得了治疗,虽然在美国只有10-15%,但在亚洲是这个数字的2-3倍,这是另一个微弱的胜利。很多患者,实际上是5-10%,现在有能力使用靶向药物来防止复发。”

参考文献

  1. Herbst RS等。III期研究评估靶向药物奥西替尼辅助治疗局限性非小细胞肺癌和肺癌的疗效表皮生长因子受体肿瘤完全切除和辅助化疗后发生突变。ASCO虚拟会议,2020年5月29-31日,摘要
  2. Soria JC等。奥西替尼治疗egfr突变的晚期非小细胞肺癌。英国医学杂志。2018, 378(2): 113 125。