在2020年美国临床肿瘤学会虚拟科学计划上公布的3期CASPIAN试验的最新研究结果显示,与单独化疗相比,durvalumab联合铂依托泊苷化疗可维持总生存期(OS)。在新诊断的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者超过2年的随访后。

ASCO数据显示,超过10%的接受durvalumab联合化疗的患者没有进展,并持续治疗2年,而仅接受化疗的患者为2.9%。

然而,CASPIAN试验在2019年6月达到了OS的主要终点,将死亡风险降低了27%(基于0.73的风险比[HR];95%置信区间[CI] 0.59-0.91;p=0.0047),这构成了2020年3月美国FDA批准的基础。

向混合物中添加抗ctla4抗体

虚拟ASCO年会上29-31举行2020年5月,教授Luis Paz-Ares(医院12 de Octubre,马德里,西班牙)提交的第一份报告的第三个研究里海的手臂,在临床实验CTLA-4抑制剂tremelimumab加入PD-L1检查点抑制剂durvalumab化疗的护理标准。

CASPIAN将805例患者随机分为3个治疗组:durvalumab + tremelimumab +依托泊兰顺铂/卡铂(EP) (n=268), EP单用(n=269),或durvalumab + EP (n=268)。研究的主要终点是OS;次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、安全性和耐受性。里海研究所的发现之前在《柳叶刀》中位随访14.2个月后,加入durvalumab使中位OS改善至13.0个月,而单独使用EP为10.3个月(HR 0.73;95%可信区间0.59 - -0.91;P=0.0047), 34%(26·9-41·0)和25%(18·4 - 31.6)的患者存活于[2]的18个月。因此,在2020年3月,FDA批准durvalumab联合EP作为ES-SCLC的一线治疗。

在本次研究中,中位随访25.1个月后,接受durvalumab + EP治疗的患者中位总生存期为12.9个月,而单纯接受EP治疗的患者中位总生存期为10.5个月(HR 0.75;95%可信区间0.62 - -0.91;P=0.0032),完全支持初始报告。值得注意的是,该研究设计允许使用主干卡铂或顺铂;无论是否使用卡铂,OS数据都倾向于durvalumab (HR 0.79;95% CI 0.63-0.98)或顺铂(HR 0.67;95% CI 0.46-0.97)为骨干化疗药物。

“重要的是,曲线之间的分离似乎是随着时间的推移而观察到的,事实上,2年生存率从对照组的14%提高到了实验组的22%。在分析的所有预先指定的患者亚组中,包括那些接受顺铂治疗的患者或那些患有肝或脑转移的患者,获益的幅度非常相似且非常一致。”

然而,该研究的第三组试验tremelimumab + durvalumab + EP双检查点封锁没有达到预先设定的统计学显著性阈值(P≤0.0418)。该组合的中位生存期为10.4个月,而单纯EP组为10.5个月(HR 0.82;95%可信区间0.68 - -1.00;P = 0.0451)。18个月的OS生存率,durvalumab + EP组32.0%,tremelimumab + durvalumab + EP组30.7%,EP组24.8%;在24个月时,这些比率分别为22.2%、23.4%和14.4%。

tremelimumab + durvalumab + EP组的中位无进展生存期为4.9个月,EP组为5.4个月(HR 0.84;95%可信区间0.70 - -1.01)。tremelimumab + durvalumab + EP组证实的ORR和中位持续时间分别为58.4%和5.2个月,而EP组为58.0%和5.1个月。

安全事件与已知的与药物相关的不良事件(AEs)一致。tremelimumab + durvalumab + EP组3/ 3级和严重不良事件发生率分别为70.3%和45.5%,durvalumab + EP组分别为62.3%和32.1%,EP组分别为62.8%和36.5%。tremelimumab + durvalumab + EP组21.4%的患者发生了导致停止治疗的AEs, durvalumab + EP组10.2%,EP组9.4%。tremelimumab + durvalumab + EP组治疗相关死亡12例,durvalumab + EP组6例,EP组2例。综上所述,对于treatment-naïve ES-SCLC,益处-风险比倾向于durvalumab + EP治疗,而不使用tremelimumab。

使用Durvalumab治疗ES-SCLC的持续生存获益虽然该研究的第三部分错过了3期CASPIAN研究的共同主要终点,但正在进行的数据为积累抗pd - 1l治疗在加入铂金主干后提高结果的证据提供了强有力的支持。

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《内科医生周刊》询问了凯斯宾高级研究员、医学博士、加州大学洛杉矶分校罗纳德·里根医学中心肿瘤学家乔纳森·戈德曼教授的观点:

“这个试验的想法是有一个真正干净的对照臂,一个真实的比较器,有超过一半的对照臂患者接受>6个周期。患者在这个方案中也表现得非常好,所以我认为我们可以对结果和durvalumab有意义的额外因素有信心,”Goldman博士说。

“不幸的是,把tremilimumab加到durvulumab没有好处,我认为现在的数据将对CTLA-4在小细胞肺癌中的作用提出质疑。在其他试验中,也有其他药物显示,将CTLA-4添加到PD-1/ PD-L1抑制剂中,改善了应答率,虽然目前毒性明显增加,但不清楚是否满足改善的长期结果。”

“PD-L1抑制剂durvulumab在化疗中显著改善了这个几十年来没有改变的领域的生存率,现在要改进这个新标准,我认为我们必须变得更有创造性,”Goldman博士说。它可能会在维护阶段添加其他代理。”

戈德曼博士说,他们正在考虑在PD-L1抑制剂的维持阶段添加替莫唑胺和PARP抑制剂,并指出有一些潜在的好处,包括这些不同成分之间的协同作用的证据临床癌症研究我们也一样。“PARP抑制剂和免疫治疗药物已经有了一些令人兴奋的东西。”

“我们真的也应该关注曲线的尾部——在这项研究中得到最持久反应的患者。”在durvalumab治疗组,有10-20%的患者在接受治疗18个月和24个月后仍然表现良好,没有durvalumab是一个罕见的事件。我认为我们现在选择这些病人的能力是有限的。PD-L1表达似乎不是一个有用的生物标志物。肿瘤突变负荷研究仍有待完成;这种分析正在进行中。有人认为,小细胞肺癌有不同的组织和基因不同的亚群,其中一些似乎更容易发炎,可能更容易受到免疫治疗的好处,但在这一点上,这是一个假设,需要未来的确认。”

  1. Durvalumab±tremelimumab +铂依托泊苷用于一线广泛期SCLC (ES-SCLC):来自III期CASPIAN研究的最新结果。ASCO虚拟会议,2020年5月29-31日,摘要9002。
  2. Paz-Ares LG等。Durvalumab +铂依托泊苷与铂依托泊苷在广泛期小细胞肺癌(CASPIAN)一线治疗中的比较:一项随机、对照、开放标签的3期试验。2019, 394(10212): 1929 - 1939。

由《内科医生周刊》医学作家玛尔塔·凯利撰写。