更新3里海阶段试验的结果发表于2020年的美国临床肿瘤学会虚拟科学程序显示维护总生存期(OS)的好处durvalumab治疗结合依托泊苷化疗对铂化疗,仅在新诊断患者extensive-stage小细胞肺癌(ES-SCLC)后超过2年的随访。

ASCO数据显示,超过10%的durvalumab联合化疗的患者没有进展,并在两年内继续治疗,而单独化疗的患者只有2.9%。

然而,2019年6月,CASPIAN试验达到了OS的主要终点,将死亡风险降低了27%(基于风险比为0.73;95%置信区间[CI] 0.59-0.91;p=0.0047),这构成了美国FDA在2020年3月批准的基础。

在混合物中加入抗ctla4抗体

虚拟ASCO年会上29-31举行2020年5月,教授Luis Paz-Ares(医院12 de Octubre,马德里,西班牙)提交的第一份报告的第三个研究里海的手臂,在临床实验CTLA-4抑制剂tremelimumab加入PD-L1检查点抑制剂durvalumab化疗的护理标准。

凯斯宾将805例患者随机分为3个治疗组:durvalumab + tremelimumab +依托泊苷顺铂/卡铂(EP) (n=268)、单药EP (n=269)或durvalumab + EP (n=268)。研究的主要终点是OS;次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、安全性和耐受性。来自里海的发现以前在《柳叶刀》在中位随访14.2个月后,添加durvalumab将中位OS改善至13.0个月,而单独EP则改善至10.3个月(HR 0.73;95%可信区间0.59 - -0.91;P=0.0047), 34%(26·9-41·0)vs 25%(18·4-31·6)。因此,在2020年3月,FDA批准了durvalumab联合EP作为ES-SCLC的一线疗法。

在目前的研究中,中位随访25.1个月后,接受durvalumab + EP治疗的患者中位OS为12.9个月,而单独接受EP治疗的患者中位OS为10.5个月(HR 0.75;95%可信区间0.62 - -0.91;P=0.0032),完全支持最初的报告。值得注意的是,研究设计允许使用骨干卡铂或顺铂;无论卡铂是否适用,OS数据均支持durvalumab (HR 0.79;95% CI 0.63-0.98)或顺铂(HR 0.67;95% CI 0.46 ~ 0.97)为主要化疗药物。

“重要的是,随着时间的推移,曲线之间的分离似乎可以观察到,实际上,2年生存率从控制组的14%提高到实验组的22%。在所有预先分析的亚组患者中,获益的幅度非常相似,非常一致,包括那些接受顺铂治疗的患者或那些有肝或脑转移的患者。”

然而,本研究的第三组试验使用tremelimumab + durvalumab + EP进行双检查点封锁,未达到预先规定的统计学显著性阈值(P≤0.0418)。联合用药的中位总生存期为10.4个月,单独EP为10.5个月(HR 0.82;95%可信区间0.68 - -1.00;P = 0.0451)。18个月的OS生存率在durvalumab + EP组为32.0%,tremelimumab + durvalumab + EP组为30.7%,EP队列为24.8%;在24个月时,这些比率分别为22.2%、23.4%和14.4%。

tremelimumab + durvalumab + EP组的中位PFS为4.9个月,而EP组为5.4个月(HR 0.84;95%可信区间0.70 - -1.01)。tremelimumab + durvalumab + EP组的确诊ORR和中位缓解时间分别为58.4%和5.2个月,而EP组为58.0%和5.1个月。

安全事件与药物相关的已知不良事件(AEs)一致。tremelimumab + durvalumab + EP组3/4级和严重AEs发生率分别为70.3%和45.5%,durvalumab + EP组为62.3%和32.1%,EP组为62.8%和36.5%。在tremelimumab + durvalumab + EP组中,21.4%的患者发生了导致停药的AEs,在durvalumab + EP组中发生了10.2%,在EP队列中发生了9.4%。治疗相关死亡:tremelimumab + durvalumab + EP组12例,durvalumab + EP组6例,EP组2例。总之,对于treatment-naïve ES-SCLC,使用durvalumab + EP(不使用tremelimumab)治疗的风险比更有利。

Durvalumab治疗ES-SCLC的持续生存获益

虽然研究的第三组没有达到里海iii期研究的共同主要终点,但不断积累的证据表明,当抗pd - 1l治疗添加到铂骨架时,可以提高疗效。

《医师周刊》询问了凯斯宾高级研究员、加州大学洛杉矶分校罗纳德·里根医学中心肿瘤学家、医学博士乔纳森·戈德曼教授的观点:

“这个试验的想法是有一个真正干净的控制臂,一个真实世界的比较器,超过一半的控制臂患者接受>6个周期。患者的治疗效果也很好,所以我认为我们可以对durvalumab的结果和有意义的额外元素有信心,”Goldman博士说。

“不幸的是,将tremilimumab加到durvulumab中并没有获益,我认为现在的数据将会对CTLA-4在小细胞肺癌中的作用提出质疑。在其他试验中,也有其他药物显示,在PD-1/ PD-L1抑制剂中加入CTLA-4可以提高应答率,虽然目前肯定有毒性增加,但尚不清楚这是否能改善长期疗效。”

戈德曼博士说:“PD-L1抑制剂,durvulumab,在化疗中有意义地提高了生存率,在这个领域几十年来没有变化,现在要改进这个新标准,我认为我们必须变得更有创造性。”它可能会在维护阶段加入其他代理。”

戈德曼博士说,他们正在考虑将替莫唑胺和PARP抑制剂添加到PD-L1抑制剂的维持期,并指出有一些潜在的好处,包括这些不同成分之间的协同作用的证据,这在《柳叶刀》杂志上有报道临床癌症研究和我们一样。“PARP抑制剂和免疫治疗药物已经令人兴奋。”

“我们确实也应该关注曲线的尾部——在这项研究中得到最持久反应的患者。在durvalumab组,有10-20%的患者在治疗18个月和24个月后仍然表现良好,这在没有durvalumab的情况下是罕见的。我认为我们现在选择病人的能力是有限的。PD-L1表达似乎不是一个有用的生物标志物。肿瘤突变负担的研究仍有待完成;分析正在进行中。有人认为,小细胞肺癌有不同的组织学和遗传学上不同的亚群,其中一些似乎更容易发炎,可能更容易受到免疫治疗的好处,但在这一点上,这是一个假设,需要前瞻性的确认。”

  1. Durvalumab±tremelimumab +铂-依托泊苷治疗一线广泛期SCLC (ES-SCLC):来自里海III期研究的最新结果。ASCO虚拟会议,2020年5月29-31日,摘要9002。
  2. Paz-Ares LG等。Durvalumab联合铂-依托泊苷与铂-依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌(CASPIAN):一项随机、对照、开放标签的3期临床试验。2019, 394(10212): 1929 - 1939。