根据COMBI-i试验的主要结果,在达拉非尼和曲美替尼治疗中加入PD1抑制剂spartalizumab并不能改善不可切除或转移性黑色素瘤患者的无进展生存期(PFS)。然而,特定的亚群患者可能受益于联合治疗方法。

在过去的十年中,免疫检查点抑制剂和靶向治疗的出现改善了不可切除或转移性黑色素瘤患者的治疗结果。尽管有这些优势,许多患者的疾病进展,因此需要新的治疗策略。基于有前景的临床前数据,3期combi试验评估了结合免疫检查点抑制和靶向治疗(即BRAF和MEK抑制)的效果。

在ESMO Virtual 2020上,Paul Nathan博士(英国芒特弗农癌症中心)展示了COMBI-i试验[1]的初步分析结果。在这项试验中,532名不能切除或转移的患者BRAF突变黑色素瘤随机1:1接受PD1抑制剂spartalizumab (440 mg Q4W) +达拉非尼(150mg BID)和曲美替尼(2mg QD)的“三联”治疗,或安慰剂+达拉非尼和曲美替尼的“双联”治疗。COMBI-i的主要终点是使用RECIST 1.1的研究者评估的无进展生存期(PFS);阈值P<0.025[等效HR <0.801]。总生存期(OS)是一个关键的次要终点。ESMO的主要分析是基于至少24个月的随访和312个事件(统计阈值P=0.02497)。

中位PFS在三重组为16.2个月,双重组为12.0个月(HR 0.82;95%可信区间0.655 - -1.027;P = 0.042)。估计12个月时的PFS率分别为58%和50%,24个月时为44%和36%。因此,根据研究的统计设计,COMBI-i没有达到其主要终点。Nathan博士说,有趣的是,接受双重治疗的患者的表现要优于历史上使用达拉非尼加曲美替尼的试验。其他亚组分析显示,在LDH水平高、转移部位多、肿瘤突变负担高的患者中,三联体比双联体获益更多。可以预期的是,与双药治疗相比,三联疗法与更多的治疗相关不良事件和更多的剂量调整(中断或停用达拉非尼和曲美替尼)相关。

Bartosz chmiieowski博士(美国加州大学洛杉矶分校)在评论COMBI-i的结果时,将COMBI-i与KEYNOTE-22和imspire150[2]进行了比较。这些试验还评估了在BRAF/ mek抑制中加入检查点抑制剂的效果。尽管这3项研究的PFS曲线具有相当的可比性,但只有IMspire150达到了其终点[3,4]。这意味着患者群体(LDH水平、转移数)的最小差异和试验统计设计的差异是这些试验中“阳性”或“阴性”结果的重要决定因素。此外,Chmielowsky博士对这些试验的理论基础提出了质疑。众所周知,BRAF抑制剂治疗与黑色素瘤抗原表达增加和肿瘤中CD8+ T细胞浸润增加相关。因此,最好是评估靶向治疗加检查点抑制剂的好处,而不是评估检查点抑制剂加靶向治疗的好处。在右舷试验中,后一种设计将接受测试(派姆单抗+恩柯非尼/曲美单抗vs派姆单抗)。

  1. 内森P等。partalizumab联合dabrafenib和曲美替尼(Sparta-DabTram)治疗BRAF v600突变型不可切除或转移性黑色素瘤ESMO 2020虚拟会议摘要LBA43
  2. 掌握转移性黑色素瘤患者的治疗艺术。ESMO 2020虚拟会议,会议编号4816。
  3. 希瑟托等。达拉非尼、曲美替尼、派姆单抗或安慰剂治疗braf突变黑色素瘤Nat医学。2019;25日:941 - 946。
  4. Gutzmer R等。Atezolizumab、vemurafenib和cobimetinib作为一线治疗不可切除的晚期BRAF V600突变阳性黑色素瘤(IMspire150):随机、双盲、安慰剂对照、3期临床试验的初步分析。《柳叶刀》2020年;395:1835 - 1844。