根据Combi-I试验的主要结果,添加PD1抑制剂Spartalizumab与Dabrafenib和Trametinib的治疗不会改善不可切种或转移性黑素瘤的患者的无进展存活(PFS)。然而,患者的特定亚组可能会受益于组合治疗方法。

在过去的十年中,免疫检查点抑制剂和靶向治疗的出现改善了不可切除或转移性黑素瘤的患者的治疗结果。尽管有这些优势,但许多患者体验疾病进展,因此需要新的治疗策略。基于有前途的临床前数据,第3阶段Combi-I试验评估了免疫检查点抑制与靶向治疗的影响(即BRAF和MEK抑制)。

在Esmo Virtual 2020,Paul Nathan博士(弗农癌癌中心,英国山)提出了对Combi-I试验的主要分析结果[1]。在该试验中,532名患者不可切除或转移BRAF.- 用PD1抑制剂Spartalizumab(440mg Q4W)加上DabrafeNib(150mg BID)和Trametinib(2mg QD) - “三重态” - 或安慰剂加上Dabrafenib和Trametinib - “双峰尼 - ”双峰“。Combi-I的主要终点是使用Recist 1.1进行调查患者评估的无进展生存(PFS);意义阈值P <0.025 [等效HR <0.801]。整体生存(OS)是一个关键的辅助端点。在ESMO时提出的主要分析基于24个月和312个事件的最低随访(统计阈值P = 0.02497)。

三重臂中位数PFS为16.2个月,双重臂12.0个月(HR 0.82; 95%CI 0.655-1.027; P = 0.042)。估计12个月的PFS率分别为58%和50%,24%和36%。因此,根据研究的统计设计,Combi-i没有达到其主要终点。有趣的是,接受双峰的患者的表现优于历史上,据纳森博士评论了Dabrafenib Plus Trametinib的试验中。额外的亚组分析揭示了三联体内的更多好处的趋势与LDH水平高,转移性位点更多的患者和高肿瘤突变负担。可以预期,与双重治疗相比,Triplet治疗与更多的治疗相关的不良事件和更高数量的剂量修饰(DabrafeNib和Trametinib的中断或中断)。

评论Combi-I的结果,Bartosz Chmieowski(加州大学,洛杉矶,美国)比较了Combi-I与Keynote-22和Imspire150 [2]。这些试验还评估了将检查点抑制剂添加到BRAF / MEK抑制的效果。虽然所有3项研究的PFS曲线相当可比,但只有IMSPire150达到其端点[3,4]。这意味着患者群体(LDH水平,转移数)和试验统计设计中的差异的最小差异是这些试验中“阳性”或“阴性”的重要决定因素。此外,Chmielowsky博士挑战了这些试验的理由。众所周知,用BRAF抑制剂的处理与黑素瘤抗原的表达增加相关,并在肿瘤中增加CD8 + T细胞浸润。因此,更好地评估添加到检查点抑制剂的有益疗法,而不是评估靶向治疗的检查点抑制剂的益处。在右舷试验中,后一种设计将被测试(Pembrolizumab加encorafeNib / Tremelimumab与Pembrolizumab)。

  1. Nathan P等人。Spartalizumab Plus Dabrafenib和Trametinib(Sparta-dabtram)患者(PTS),具有先前未经处理的BRAF V600-突变体不可切除或转移性黑色素瘤:由III期Combi-I试验的随机组3的结果。ESMO 2020虚拟会议,抽象LBA43
  2. Chmielowski B.掌握转移黑素瘤患者的管理艺术。ESMO 2020虚拟会议,演示文稿ID 4816。
  3. ascierto pa等。Dabrafenib,Trametinib和Pembrolizumab或Braf-突变体黑素瘤的安慰剂。Nat Med。2019年;25:941-946。
  4. gutzmer r等人。Atezolizumab,Vemurafenib和Cobimetinib作为无可选择性高级BRAF V600突变阳性黑色素瘤的一线治疗(IMSPIRE150):随机分析,双盲,安慰剂控制,第3期试验。兰蔻2020;395:1835-1844。