一些临床试验表明,与单独使用抗pd - 1抑制剂相比,联合使用抗ctla -4抑制剂和抗pd - 1抑制剂可以增加整体反应。同时靶向CTLA-4和PD-1的双特异性抗体可能成为阻断CTLA-4和PD-1的新途径。

到目前为止,已有两种免疫检查点抑制剂对多种肿瘤表现出了临床疗效:抗ctla -4抑制剂(如ipilimumab和tremelimumab)和PD-(L)1抑制剂(如nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、avelumab)。联合使用这些类型的免疫检查点抑制剂是有道理的,因为抗ctla -4抑制剂增加了一些肿瘤中PD- l1的表达,而联合使用抗ctla -4抑制和PD-(L)1抑制有利于临床前肿瘤模型[1]中的效应T细胞募集。此外,一些临床试验表明,联合使用抗ctla -4抑制剂和抗pd -(L)1抑制剂比单独使用抗pd -(L)1抑制剂[2]提高了整体反应。然而,联合用药也会引起更严重的不良事件(3级以上)。

MGD019和AK104都是针对CTLA-4和PD-1的双特异性四价抗体。这使得这些分子成为可能同时阻断CTLA-4和PD-L1的新候选分子,从而模拟双重免疫检查点阻断的临床效果,例如尼鲁单抗和伊匹单抗。Manish Sharma教授介绍了MGD019在晚期实体瘤[3]患者中的临床一期研究的结果。在数据截止点,33名患者(有39%的检查点经验,3个中位治疗线)接受了剂量从0.03增加到10 mg/kg的治疗。没有定义最大耐受剂量。

33例患者中有26例(78.8%)发生与治疗相关的不良事件,最常见的是疲劳(24%)、恶心、关节痛、瘙痒和皮疹(各18%)。≥3级的治疗相关不良事件发生率为24.2%。免疫相关的严重不良事件包括肠炎、小肠结肠炎、肺炎和心肌炎(各1例)。MGD019的半衰期为12天;每3周,在剂量≥3.0 mg时观察到与循环T细胞的完全靶结合。25 response-evaluable患者4客观反应观察还在肿瘤类型,通常不回应检查点封锁(microsatellite-stable结直肠癌,转移性胸腺瘤(确认部分响应),anti-PD-L1-refractory浆液性输卵管癌(未经证实的部分响应减少> 50%的ca - 125],和前列腺腺癌(确认完整响应的分辨率PSA));9例病情稳定。ICOS在循环cd4阳性T细胞上的表达明显依赖于剂量,这与CTLA-4的参与一致。一项2期单药治疗即将在部分扩展队列中实施。

此外,Michael Milward教授(澳大利亚西澳大利亚大学)介绍了AK104在18例间皮瘤患者中的临床1期试验结果。18例患者中有3例(16.7%)出现3-4级治疗相关不良事件(发热、1型糖尿病和输液相关反应);另有9例患者出现1-2级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件是皮疹(6例)和输液相关反应(5例)。有15例患者的肿瘤评估资料。确认客观有效率为20%,疾病控制率为80%。中位无进展生存期(PFS)为5.6个月;接受AK104剂量为4 mg/kg或更多(n=16)的患者的中位PFS为12.9个月。

总之,这两项研究的初步结果表明,AK104和MGD019具有良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性,这使它们成为潜在的新的治疗选择。

  1. 石丽珍,等。相互依赖的IL-7和IFN-γ信号在t细胞控制肿瘤根除联合α-CTLA-4+α-PD-1治疗。Nat Commun。2016;7:12335。
  2. 尼鲁单抗和尼鲁单抗联合伊匹单抗治疗晚期癌症的疗效和安全性比较:一项系统综述和荟萃分析。杂志。2020;11: 40
  3. 等。MGD019是一种实验性双特异性PD-1 x CTLA-4 DART®分子,用于晚期实体肿瘤患者。ESMO 2020虚拟会议摘要1020O。
  4. Millward M等。AK104是一种针对PD-1和CTLA-4的双特异性抗体,它在复发或对标准疗法难治性间皮瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。ESMO 2020虚拟会议摘要1021O