大多数转移性尿路上皮癌患者对一线化疗有反应,但很快复发。这项随机3期多瑙河试验评估了PD-L1抑制剂durvalumab的一线治疗、durvalumab联合CTLA4抑制剂tremelimumab和标准化疗对转移性、不可切除的尿路上皮癌患者的疗效。

铂为基础的化疗仍然是转移性尿路上皮癌一线治疗的标准护理。虽然对这些治疗的反应最初是高的,许多患者复发和长期持久的缓解是罕见的。根据两项单臂ii期研究,对于不符合一线铂类化疗条件的患者,pembrolizumab或atezolizumab已被批准用于PD-L1肿瘤高表达的患者[1,2]。

多瑙河(DANUBE)是一项随机的、三组的三期研究,评估PD-L1抑制剂durvalumab、durvalumab联合CTLA4抑制剂tremelimumab的一线治疗效果,以及转移性、不可切除性尿路上皮癌患者的标准化疗,而不考虑铂适性。Thomas Powles教授(英国巴茨癌症研究所)介绍了[3]的结果。

共有1032名患者比随机durvalumab 1.5 g Q4W) durvalumab + tremelimumab (durvalumab 1.5 g IV Q4W +第四tremelimumab 75毫克Q4W长达4剂量,其次是durvalumab 1.5 g IV Q4W),或化疗(吉西他滨+顺铂或卡铂)6周期,直到疾病进展或不可接受的毒性。按照顺铂适性、PD-L1状态(高[≥25%]vs低[<25%])和有无内脏转移进行随机分层。该研究的双重主要终点比较了在PD-L1高表达患者中durvalumab与化疗的总生存期(OS),以及在意向治疗人群中durvalumab加tremelimumab与化疗的总生存期(OS)。最小随访时间(从最后一位患者被随机分配的日期开始)是34个月。

高PD-L1表达患者的Durvalumab和化疗之间的中位OS没有显着差异:14.4个月对12.1个月(HR 0.80; P = 0.31)。生存曲线显示出特性过桥,化疗在疾病过程的第一个月内表现最佳,以及与免疫治疗相关的更耐用的剩余。24个月的OS率分别为36%和29%,分别在Durvalumab和化疗臂中。在Durvalumab Plus Tremetimumab中与ITT人群的化疗比较了类似的模式:中位数OS在Durvalumab Plus Tremetimalab Arm与化疗臂12.1个月内为12.1个月(HR 0.85; P = 0.075)。24个月的OS率分别为Durvalumab Plus Tremetimumab Arm和化疗臂的39%和29%。Durvalumab的反应率低于化疗:26%对49%。与化疗相比,Durvalumab Plus Tremetimumab的反应率也降低,但PD-L1高人群与ITT人口相比较高:47%对36%。符合此目的,PD-L1高人群Durvalumab Plus Tremelimumab的24个月的OS率高于ITT人口44%。这是鲍威多斯的未来试验的重要观察。两种实验臂比化疗具有较低的3级和4级毒性。

  1. Balar AV等。一线派姆单抗用于局部晚期、不可切除或转移性尿路上皮癌顺铂不合格患者(KEYNOTE-052):一项多中心、单组、2期研究。柳叶刀杂志2017;18: 1483 - 1492。
  2. Balar AV等。Atezolizumab作为局部晚期转移性尿路上皮癌顺铂不合格患者的一线治疗:单臂、多中心、2期试验。柳叶刀》。2017;389: 67 - 76。
  3. 结核病,等。一项III期、随机、开放标签研究,在不可切除的、局部晚期或转移性尿路上皮癌(DANUBE)患者中,一线durvalumab (D)联合或不联合tremelimumab (T) vs标准护理化疗。ESMO 2020虚拟会议,摘要697O。