大多数转移性尿路上皮癌患者对一线化疗有反应,但很快复发。该随机3期多瑙河试验评估了PD-L1抑制剂durvalumab一线治疗、durvalumab联合CTLA4抑制剂tremelimumab和标准化疗对无法切除的转移性尿路细胞癌患者的疗效。

铂基化疗仍然是转移性尿路上皮癌一线治疗的标准护理。虽然这些治疗最初的反应很高,但许多患者复发和长期持久的缓解是罕见的。对于不适合一线铂类化疗的患者,根据两项单组2期研究,pembrolizumab或atezolizumab被批准用于PD-L1高肿瘤表达的患者[1,2]。

DANUBE是一项随机、三期研究,评估PD-L1抑制剂durvalumab一线治疗、durvalumab联合CTLA4抑制剂tremelimumab和标准化疗对转移性、不可切除尿路上皮癌患者的疗效,无论其铂适性如何。Thomas Powles教授(Barts癌症研究所,英国)介绍了结果[3]。

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共有1032名患者比随机durvalumab 1.5 g Q4W) durvalumab + tremelimumab (durvalumab 1.5 g IV Q4W +第四tremelimumab 75毫克Q4W长达4剂量,其次是durvalumab 1.5 g IV Q4W),或化疗(吉西他滨+顺铂或卡铂)6周期,直到疾病进展或不可接受的毒性。按顺铂适格性、PD-L1状态(高[≥25%]vs低[<25%])和有无内脏转移进行随机分组。该研究的双主要终点比较了PD-L1高表达患者中durvalumab与化疗的总生存期(OS),以及打算治疗人群中durvalumab与tremelimumab联合化疗的总生存期(OS)。最小随访时间(从最后一位患者随机开始)为34个月。

高PD-L1表达患者的Durvalumab和化疗之间的中位OS没有显着差异:14.4个月对12.1个月(HR 0.80; P = 0.31)。生存曲线显示出特性过桥,化疗在疾病过程的第一个月内表现最佳,以及与免疫治疗相关的更耐用的剩余。24个月的OS率分别为36%和29%,分别在Durvalumab和化疗臂中。在Durvalumab Plus Tremetimumab中与ITT人群的化疗比较了类似的模式:中位数OS在Durvalumab Plus Tremetimalab Arm与化疗臂12.1个月内为12.1个月(HR 0.85; P = 0.075)。24个月的OS率分别为Durvalumab Plus Tremetimumab Arm和化疗臂的39%和29%。Durvalumab的反应率低于化疗:26%对49%。与化疗相比,Durvalumab Plus Tremetimumab的反应率也降低,但PD-L1高人群与ITT人口相比较高:47%对36%。符合此目的,PD-L1高人群Durvalumab Plus Tremelimumab的24个月的OS率高于ITT人口44%。这是鲍威多斯的未来试验的重要观察。两种实验臂比化疗具有较低的3级和4级毒性。

  1. 陈志强等。一线pembrolizumab治疗局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮癌的顺铂不合格患者(KEYNOTE-052):一项多中心、单臂、2期研究柳叶刀杂志2017;18: 1483 - 1492。
  2. 陈志强等。Atezolizumab作为一线治疗顺铂不合格的局部晚期和转移性尿路上皮癌:单臂,多中心,2期试验柳叶刀》。2017;389: 67 - 76。
  3. 波尔斯结核病等。一项III期随机开放标签研究,在不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌(DANUBE)患者中,一线durvalumab (D)联合或不联合tremelimumab (T)与标准护理化疗(T)进行对比。ESMO 2020虚拟会议,摘要697O。