转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)是一种异质性疾病。3期IPATential 150试验表明,PTEN缺失的mCRPC肿瘤对阿比特龙/泼尼松龙和AKT抑制剂伊帕塔替的双阻断剂均敏感。

大约40%-50%的MCRPC肿瘤显示出磷酸酶PTEN的丧失,这导致致癌PI3K / AKT信号通路的多动激活。另外,已经证明,由于逆交叉谈话,雄激素受体(AR)的阻断 - 活化的途径激活PI3K / AKT信号通路,使前列腺癌细胞存活[1]。因此,MCRPC中的PTEN损失与更差的预后和AR封锁的益处减少有关。双Ar和Pi3k / akt抑制与abiraatorone / prednisolone和akt抑制剂ipatasertib的相2研究导致延长的射线照相无进展存活(Rpfs)与Abiraatorone / prednisolone相比,特别是在MCRPC损失肿瘤的MCRPC患者中[2]。

随机阶段3 iPatential 150试验旨在评估Ipatasertib与Abiraaterone / Prednisolone的疗效和安全性,以前未经治疗的MCRPC患者。总共1,101例无症状或轻微的症状MCRPC对MCRPC未经治疗的无症状,可随机接受IPatasertib(400 mg /天)加上Abiraatorone(1,000mg /天)和泼尼松(5mg BID)或安慰剂加上Abiraatorone和泼尼松。通过免疫组织化学(≥50%的肿瘤细胞没有可检测的PTEN染色),将患者分层分层。在有意治疗(ITT; n = 1,101)和PTEN损失(n = 521)种群中,对植物评估的RPFS是调查者评估的RPF。辅助端点包括PSA进展的时间,PSA响应率,ITT患者和PTEN损失患者的客观响应率(通过RECIST 1.1),并通过下一代测序(NGS)的PTEN丧失肿瘤患者的RPFS。Johan de Bono教授(英国皇家马斯登医院)提出了第一个结果[3]。

在PTEN损失人群中满足了该研究的主要终点。与对照组相比,Ipatasertib Arm中位数的中位数RPF在统计学上更为显着:18.5个月与16.5个月(HR 0.77; P = 0.0335)。ITT人口中的中位数RPF(19.2个月与16.6个月; HR 0.77; P = 0.043)未达到预先发现的意义水平。在NGS(N = 208)的PTEN损失患者的预先确定的亚组分析中,在安慰剂臂的IPatasertib ARM中的中位数RPF为19.1个月(HR 0.65; P = 0.02)。二级终点青睐组合ARM:ORR从39%增加到84%,PSA反应率从72%增加到84%,而PSA进展的时间从7.6个月增加到PTEN损失人口。数据准时疼痛进展,加工的时间,以及整体存活尚未成熟。

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用Ipatasertib加Abiraatorone /安慰剂治疗与更多毒性有关,导致39.9%的患者(安慰剂ARM的6.2%)减少,并在21.1%的患者中停止(安慰剂手臂的5.1%)。最突出的不良事件是腹泻,高血糖和皮疹。

总之,首次双ar / akt阻断与ipatasertib plus abiraatorone / prednisolone在患有Pten损失的MCRPC患者中单独进行临床结果,其预后差。

  1. Carver BS等人。PI3K和雄激素受体信号传导在PTEN缺陷的前列腺癌中的互易反馈调节。癌细胞2011;19:575-586.
  2. 德博诺等。ipatasertib联合阿比特龙对PTEN缺失和PTEN缺失的转移性前列腺癌患者进行Akt阻断的随机II期研究。Clin Cancer Res 2019;25日:928 - 936。
  3. 德博诺等。iPatential150:IPatasertib(ipat)加上Abiraatoron(Abi)与安慰剂(PbO)加上ABI在转移性阉割前列腺癌(MCRPC)中的第III次研究。ESMO 2020虚拟,抽象LBA4。